быть, а не казаться
Т.Д. Титова, Харьковская медицинская академия последипломного образования
Применение антибиотиков при беременности, лактации, у детей, лиц пожилого и старческого возраста имеет особенности, пренебрежение которыми может отрицательно сказаться не только на результатах терапии, но и представлять угрозу для здоровья и жизни пациента.
Особенности фармакокинетики беременных
При беременности препараты проникают через плаценту посредством диффузии, активного транспорта, пиноцитоза и прохождения через поры плацентарной мембраны. Степень проникновения препаратов через плаценту зависит от размеров лекарственных частиц, их растворимости в липидах, степени ионизации и связывания с белками крови, а также толщины плацентарной мембраны и скорости кровотока в плаценте.
читать дальшеПроницаемость плаценты изменяется в течение беременности. При увеличении срока беременности вследствие истончения плацентарной мембраны и увеличения площади поверхности плаценты, степень трансплацентарной диффузии лекарственных веществ в амниотическую жидкость возрастает. В организме беременной в связи с физиологическими изменениями меняется и фармакокинетика антибактериальных препаратов.
За счет увеличения содержания жидкости в организме женщины увеличивается объем циркулирующей крови, вследствие чего увеличивается разведение и снижается концентрация препаратов в плазме крови. Содержание белков в плазме крови также уменьшается, тогда как скорость клубочковой фильтрации увеличивается, следовательно, возрастает выведение из организма тех антибактериальных препаратов, которые экскретируются почками.
Вследствие низкой двигательной активности беременной измененяется биодоступность антибактериальных препаратов, при этом отмечается задержка их всасывания в пищеварительном тракте. Таким образом, возникновение токсических эффектов антимикробных препаратов зависит не только от особенностей их фармакокинетики во время беременности и назначаемой дозы, но и от срока гестации.
При позднем гестозе, чаще при патологии почек антибактериальные средства накапливаются в организме матери и создают в плазме крови матери и плода высокие концентрации, что часто отрицательно сказывается на состоянии беременной и плода. Антибактериальная терапия у беременных должна быть направлена, прежде всего, на сохранение жизни матери и плода.
При этом необходимо оценить соотношение между возможным риском осложнений и ожидаемым положительным действием антибактериального препарата. Поэтому применение лекарственных средств требует особого внимания и осторожности. При назначении антимикробных препаратов необходимо учитывать следующие основные принципы:
1. использовать антибактериальные препараты только с установленной безопасностью применения при беременности;
2. антибиотики должны быть активны в отношении этиологического агента;
3. необходимо использовать оптимальные режимы дозирования и пути введения препаратов;
4. антибактериальные препараты должны обладать адекватными фармакокинетическими, фармакодинамическими характеристиками и хорошо проникать в очаг инфекции;
5. продолжительность антибактериальной терапии должна быть оптимальной;
6. выбор препаратов следует осуществлять с учетом срока беременности;
7. необходимо проводить тщательный контроль за состоянием матери и плода в процессе лечения.
В зависимости от степени риска возникновения нежелательных явлений у беременной и плода во всем мире широко используются следующие категории риска применения лекарств, разработанные Американской администрацией по контролю за лекарствами и продуктами питания — FDA (Food and Drug Administration):
A — в результате адекватных строго контролируемых исследований не выявлено риска неблагоприятного действия на плод в I триместре беременности и нет данных, свидетельствующих о подобном риске в последую¬щих триместрах.
В — изучение репродукции на животных не выявило риска неблагоприятного действия на плод, но адекватных и строго контролируемых исследований у беременных не проведено.
С — изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, т. е. имели место фетотоксические эффекты. Препарат может оказывать повреждающее действие на плод или новорожденного, не вызывая уродств, эффекты могут быть обратимы.
Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных не проведено. Однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его применение, несмотря на возможный риск.
D — имеются доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, полученные в ходе исследований или на практике, т. е. доказана опасность для людей. Лекарства могут вызвать увеличение частоты развития уродств или необратимых повреждений у плода. Однако, потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.
X — испытания на животных или клинические исследования выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного влияния лекарственного средства на плод человека, полученные в ходе исследований или на практике. Риск, связанный с применением лекарственного средства у беременных, превышает потенциальную пользу и их не следует назначать.
Согласно этой классификации предпочтительными антибактериальными препаратами являются лекарственные средства категории А. Однако по этическим соображениям рандомизированные клинические испытания у беременных вряд ли когда-нибудь будут проводиться. Поэтому наиболее безопасные антибиотики, равно как и лекарственные средства других классов и групп, фигурируют в категории В.
Сюда относят: пенициллины (в том числе в комбинации с ингибиторами (3-лактамаз), цефалоспорины, азтреонам, меропенем, эритромицин, азитромицин, клиндамицин, фосфомицин, метронидазол, нитрофурантоин, рифабутин, противогрибковый антибиотик амфотерицин В.
Особенности фармакотерапии у лактирующих женщин
При выборе антибактериального средства в период лактации имеются некоторые ограничения. Практически все антибиотики экскретируются в грудное молоко, следовательно, могут оказывать потенциально неблагоприятное воздействие на новорожденного. Механизмы проникновения лекарственных средств в молоко кормящей женщины сходны с проникновением их через плаценту, однако их концентрация в молоке невысока.
Некоторые медикаменты поступают в молоко в виде неактивных метаболитов. При назначении антибактериальных препаратов следует учитывать также то, что из-за незрелости функций почек и печени у младенца снижается их способность метаболизироваться, в связи с чем возрастает риск возникновения токсических эффектов.
Особенности фармакотерапии детей
Специфика антибактериальной терапии в педиатрии обусловлена анатомо-физиологическими особенностями детского организма. У детей инфекционные процессы протекают несколько иначе, чем у взрослых. Нежелательные реакции во время лекарственной терапии встречаются чаще. Именно незрелость ферментативных систем печени, механизмов клубочковой фильтрации растущего организма ребенка сказываются на применении антибактериальных препаратов.
У новорожденных с большим объемом внеклеточной жидкости распределение лекарственных средств иное и отличается от детей старшего возраста. Поэтому в педиатрии применение ряда антибиотиков запрещено или ограничено в связи с риском развития побочных реакций.
Этиология инфекционных заболеваний
Сегодня проведение рациональной антибиотикотерапии невозможно без современных знаний об этиологической структуре инфекционных заболеваний и антибиотикорезистентности их возбудителей. Следует помнить, что этиологическая структура инфекционных заболеваний изменяется с возрастом ребенка.
Например, сепсис у новорожденных может быть вызван стрептококком группы В, кишечной палочкой, реже золотистым стафилококком; сепсис у детей старшего возраста — гемофильной палочкой, пневмококком, золотистым стафилококком. При менингите у новорожденных этиологическими агентами являются энтеробактерии, стрептококки группы В, L.monocytogenes; у детей до 7 лет — гемофильная палочка; у детей старшего возраста — пневмококки, N. тепingitidis.
Наиболее частым возбудителем внебольничной пневмонии в первые месяцы жизни ребенка является золотистый стафилококк (58%), значительно реже 5. pneumоniае и гемофильная палочка (10—15%). В старшем детском возрасте увеличивается роль пневмококков (35-60% и более). Поскольку на момент начала лечения возбудители, как правило, не известны, стартовая терапия чаще всего является эмпирической и основывается на данных о наиболее вероятном возбудителе или возбудителях в конкретной клинической ситуации.
Выбор антибиотиков корректируется с учетом локализации первичного очага, условий возникновения инфекции (внебольничная или госпитальная) и степени тяжести заболевания. Тяжелое течение болезни требует использования более агрессивной антибактериальной терапии на раннем этапе лечения.
Для этого индивидуально подбирают дозы антибиотиков, а кратность их введения соотносят с учетом длительности постантибиотического эффекта и других фармакокинетических и фармакодинамических показателей антимикробных средств.
Ассортимент рациональных фармацевтичеких форм и стратегия антибиотикотерапии
В настоящее время фармацевтическая промышленность производит огромное количество антибактериальных средств, и врач выбирает медикаменты, которые наиболее эффективны при лечении инфекции определенной локализации, — с учетом лекарственной формы, биодоступности, пути введения и выведения, побочных явлений и способности антибиотика проникать в очаг воспаления.
При нетяжелых инфекциях у детей следует отдавать предпочтение пероральному пути введения лекарственного препарата, как наиболее щадящему и исключающему психотравмирующий эффект. Парентеральный путь введения препарата является основным методом лечения многих тяжелых заболеваний, его достоинство заключается в точности дозирования.
Антибиотики для перорального использования в педиатрической практике нередко выпускают в специальных лекарственных формах (эликсиры, сиропы) с улучшенными вкусовыми свойствами. Большое значение имеют пролонгированные формы антибиотиков, позволяющие сократить кратность их введения.
Кроме того, они обладают не только широким спектром действия, но и низкой токсичностью, что важно для детского возраста.Основой атибактериальной терапии у детей во всем мире являются антибиотики пенициллинового ряда, особенно амоксициллин и амоксициллин/клавуланат.
Комбинированный антибиотик пенициллинового ряда амоксициллин/клавуланат преодолевает устойчивость основных патогенных микроорганизмов, обусловленную выработкой (3-лактамаз, и является при этом антибиотиком широкого спектра действия. Он удобен для применения у детей, так как наряду с парентеральной формой имеются таблетки и сироп.
Это позволяет применять его в качестве эмпирической терапии при тяжелых инфекциях с использованием ступенчатого метода, который заключается в переходе с парентерального на пероральный прием антибиотика при достижении положительного клинического эффекта. Цефалоспорины в настоящее время являются одними из наиболее эффективных антибиотиков широкого спектра действия.
При острых внебольничных инфекциях цефалоспорины 1—111 поколений рассматриваются, как препараты резерва, тогда как при хронической патологии, особенно связанной с пороками развития или иммунодефицитными состояниями, цефалоспорины II, III поколений являются одними из препаратов выбора — в связи с широким спектром действия, устойчивостью к стафилококковым и некоторым другим (З-лактамазам, высокой эффективностью и хорошей переносимостью.
Фармакотерапия у пожилых
Возрастные особенности людей пожилого возраста оказывают многообразное влияние на выбор и дозу антибактериального препарата. Эти особенности обусловлены рядом причин, связанных, прежде всего, со снижением функциональной способности большинства органов и систем организма.
Риск развития инфекции у этой категории больных повышается вследствие относительной иммунной недостаточности, снижения мукоцилиарного клиренса (особенно у лиц с длительным стажем курения), нарушения терморегуляции. Возникновение у мужчин доброкачественной гипертрофии предстательной железы приводит к задержке мочи и повышению частоты инфекций мочевыводящих путей.
Возрастные анатомо-физиологические изменения у людей пожилого возраста сказываются и на фармакокинетических параметрах лекарственных средств, в том числе антибиотиков. Вследствие уменьшения массы тела, снижения содержания воды и увеличения удельного веса жировой ткани в организме меняется распределение антибактериальных средств.
Риски побочных эффектов, безопасная фармакотерапия
В организме человека печень является своеобразной биохимической лабораторией, нормальное ее функционирование обеспечивает необычайно широкий спектр биохимических процессов. Многие химические соединения, включая лекарственные средства, метаболизируются в организме с участием ферментной системы цитохром Р450.
В условиях болезни печень продолжает оставаться основным органом детоксикации и метаболизма, благодаря чему обеспечивается с одной стороны протекание на должном уровне процессов биотрансформации эндогенных метаболитов и чужеродных белков, а с другой стороны — быстрое и полное восстановление энергетических и структурно-пластических субстратов, потребность в которых в условиях патологии значительно возрастает.
При нарушении функций основного метаболизирующего органа происходит существенное замедление инактивации некоторых антибиотиков (макролиды, линкосамиды, тетрациклины), что сопровождается увеличением концентрации препаратов в сыворотке крови и повышением риска их токсического воздействия.
В условиях печеночной недостаточности нежелательному воздействию антибиотиков подвергается и сама печень, что приводит к дальнейшему нарушению функций гепатоцитов и создает угрозу развития печеночной комы. Поэтому при клинических и лабораторных признаках печеночной недостаточности дозы антибиотиков, метаболизирующихся в печени, следует снизить.
Однако единых рекомендаций по коррекции режима дозирования и четких критериев, определяющих порядок снижения доз в зависимости от степени выраженности проявлений печеночной недостаточности, не существует. В каждом конкретном случае следует сопоставлять риск и пользу от предполагаемого назначения антибиотика.
При назначении пенициллина в отдельных случаях регистрируют увеличение активности аспартатаминотрансферазы и лактатдегидрогеназы в крови, что отражает токсическое действие антибиотика на печень, и может быть связано с развитием реакций гиперчувствительности.
При применении цефалоспоринов изредка отмечается повышение активности аминотрансфераз, гамма-глютамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, еще реже наблюдается повышение концентрации билирубина и активности лактатдегидрогеназы, снижение концентрации альбумина и/или общего белка крови.
Обычно нарушения функции печени слабо выражены и исчезают после отмены препарата. 75% цефазолина выводится с желчью, поэтому при нарушении функции печени следует снижать дозу этого антибиотика. Использование цефоперазона у больных с заболеваниями печени повышает риск гипопротромбинемии и кровоточивости, поэтому в профилактических целях рекомендуется назначение витамина К.
Макролиды биотрансформируются в печени при участии микросомальной системы цитохром Р450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью. При тяжелых заболеваниях печени макролиды следует применять с осторожностью, поскольку увеличивается период их полувыведения и возрастает риск гепатотоксичности, особенно это касается таких препаратов, как эритромицин, спирамицин, поэтому их не назначают больным с печеночной недостаточностью.
На фоне применения кларитромицина, джозамицина описаны случаи транзиторного повышения активности трансаминаз, может возникнуть холестатический гепатит, который проявляется желтухой, лихорадкой, общим недомоганием, болями в животе, тошнотой, рвотой. При появлении вышеперечисленных симптомов необходимо прекратить лечение этими препаратами.
Другие макролиды (мидекамицин, рокситромицин) можно назначать при условии коррекции дозы, а в случаях выраженной печеночной недостаточности целесообразно все-таки воздержаться от применения препаратов этой группы. Тетрациклины обладают выраженными гепатотоксичными свойствами, на фоне их применения может развиваться жировая дистрофия или некроз печени, поэтому больным с печеночной недостаточностью они противопоказаны.
Линкосамиды биотрансформируются в печени и в основном элиминируются с желчью. Период полувыведения этих антибиотиков при печеночной недостаточности значительно возрастает, что требует снижения дозы препаратов. Нитрофурантоин частично экскретируется с желчью, поэтому при патологии печени возрастает риск гепатотоксичности. Это диктует необходимость коррекции дозы при назначении этих препаратов.
Хлорамфеникол также метаболизируется в печени, в связи с чем при гепатопатии дозу антибиотика уменьшают.Фторхинолоны наименее активно биотрансформируются в печени, поэтому потребность в снижении дозы возникает редко, но все же при тяжелой печеночной недостаточности ее необходимо коррегировать. Нитроимидазолы метаболизируются в печени с образованием активных и неактивных метаболитов.
В результате при печеночной недостаточности возрастает риск гепатотоксичности, что может потребовать коррекции дозы. Сульфаниламиды и ко-тримоксазол метаболизируются в печени путем ацетилирования, с образованием микробиологических неактивных, но токсичных метаболитов. Поэтому при патологии печени происходит замедление метаболизма этих препаратов с повышением риска токсического действия и усугубления состояния больного.
В связи с этим сульфаниламиды противопоказаны пациентам с печеночной недостаточностью.Снижение скорости печеночного кровотока и уменьшение активности печеночных ферментов приводят к нарушению метаболизма некоторых антибиотиков (макролиды, линкозамины, тетрациклины).
Антибиотики являются потенциальными факторами риска возникновения серьезных осложнений со стороны почек, необычного почечного воспаления, ацидоза и электролитных нарушений. По некоторым оценкам, все антибиотики могут быть причиной развития острого интерстициального нефрита, проявляющегося острой почечной недостаточностью.
При применении антибиотиков часто возникает поражение почек в основном в виде нефропатий, особую значимость эта проблема приобретает при лечении инфекций у беременных, новорожденных, детей, лиц пожилого возраста, а также при почечной недостаточности. Через почки проходит до 25% всей крови, циркулирующей в большом круге кровообращения, что способствует значительной перфузии органа кровью, содержащей лекарственные субстанции.
При почечной недостаточности возрастает риск токсического действия как на отдельные системы, так и на организм в целом. Выведение антибиотиков и их метаболитов с мочой зависит от состояния клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Большинство антибиотиков выделяются почками двумя путями: посредством фильтрации в клубочках и/или активной секрецией в просвет канальцев.
Поэтому при сочетании этих механизмов, особенно в случаях преобладания последнего истинная концентрация антибиотика в канальцах может значительно превышать таковую в крови или в других органах. В силу возрастных изменений почек количество функционирующих нефронов становится меньше, при этом снижается почечный кровоток, уменьшаются скорость клубочковой фильтрации и канальцевая реабсорбция.
Все вышеперечисленные факторы замедляют элиминацию многих антибиотиков, выделяемых почками.Механизм нефротоксичности антибиотиков, в первую очередь, определяется химической структурой препарата. Специфические механизмы нефротоксичности антибиотиков зависят от связывания препарата с низкомолекулярными белками плазмы крови или образования специфических токсических метаболитов, а также реактивных метаболитов, образующихся в почках под влиянием ферментов.
Почки как орган, отвечающий за поддержание гомеостаза, обладают мощными ферментативными системами, особенно в канальцевом аппарате, которые в различной степени реагируют на лекарственные средства: индуцируются или ингибируются ими или их метаболитами, еще больше модифицируя локальную концентрацию препарата.
При почечной недостаточности период полувыведения многих антибиотиков удлиняется в несколько раз. Поэтому перед назначением антимикробных средств, которые выводятся преимущественно с мочой, необходимо определять клиренс креатинина. Если клиренс креатинина понижен, следует либо уменьшить разовую дозу препарата, либо увеличить интервал между введениями очередных доз.
Это особенно важно при тяжелой почечной недостаточности с дегидратацией, когда даже первая доза антибиотика должна быть снижена. При выраженном нефротическом синдроме первоначальную дозу антибиотика не уменьшают, а иногда наоборот повышают, что позволяет преодолеть избыточное распределение препарата в жидкостях организма и достичь нужной его концентрации в крови и тканях.Антибиотики из группы пенициллинов экскретируются преимущественно почками в неизмененном виде (80%).
Поэтому назначение этих препаратов на фоне почечной недостаточности требует уменьшения дозы, тогда как кратность введения не изменяется. При использовании калиевой соли бензилпенициллина, необходимо мониторировать уровень калия в крови, поскольку в этом случае возрастает риск развития гиперкалиемии, возникновения судорог или серьезных нарушений сердечной деятельности.
Дозы ампициллина, амоксициллина, ампи-циллин/сульбактама, амоксициллин/клавуланата, азлоциллина, пиперациллина не изменяются, а интервалы между введениями увеличиваются соответственно снижению клиренса креатинина. Пиперациллин содержит 1,9 мэкв Ма, поэтому его применяют с особой осторожностью в лечении больных с артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью.
Разовая доза и кратность введения уменьшается со снижением клиренса креатинина при назначении таких антимикробных средств, как карбенициллин, пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат.В связи с тем, что большинство цефалоспоринов выводятся из организма почками в активном состоянии, режимы дозирования этих препаратов, кроме цефтриаксона и цефоперазона, при почечной недостаточности подлежат коррекции. Все цефалоспорины применяют с осторожностью и в меньших дозах у больных с нарушением функции почек.
В зависимости от выраженности почечной патологии, тяжести основного инфекционного заболевания, чувствительности возбудителя к антибиотику либо снижают дозы препаратов, либо уменьшают кратность их применения. Имеются сообщения о нефротоксическом действии цефалоспоринов I поколения, поэтому необходимо уменьшение дозы и удлинение интервала времени между введением очередных доз цефазолина с учетом клиренса креатинина.
Дозы цефаклора и цефиксима уменьшаются, но кратность их применения остается неизменной. Назначение полной дозы, но с удлинением интервала приема необходимо для цефалоспориновых антибиотиков: цефалексина, цефадроксила, цефотаксима, цефепима. Назначение же цефуроксима, цефтазидима, цефтибутена больным с почечной недостаточностью требует и уменьшения дозы препарата, и увеличения интервала времени между введением очередных доз.
Однократное их применение в высоких дозах обусловливает острое повреждение проксимальных канальцев. Применение цефалоспоринов в высоких дозах, особенно в сочетании с аминогликозидами или петлевыми диуретиками, усиливает нефротоксическое влияние.У лиц пожилого возраста экскреция цефалоспоринов замедлена, что может потребовать коррекции дозы и интервала введения антибактериального препарата.
У лиц старше 60-65 лет аминогликозиды следует использовать только при невозможности применения менее токсичных антибиотиков, а дозировать их в соответствии с возрастом, массой тела и функцией почек. У больных пожилого возраста даже при нормальной функции почек возможно, появление нарушений слуха или явлений вестибулотоксичности, а при ожирении дозы аминогликозидов должны быть минимальными.
Риск разрывов сухожилий возрастает у пожилых людей при лечении фторхинолонами, особенно, в сочетании с глюкокортикоидами. Карбапенемы в организме человека не метаболизируются, выводятся в неизмененном виде преимущественно почками. Поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации, что требует коррекции режима лечения, как посредством уменьшения дозы, так и путем увеличения интервалов времени между введениями этих лекарственных средств.
При почечной недостаточности период полувыведения макролидов, за исключением кларитромицина и рокситромицина, не изменяется. При снижении клиренса креатинина до 30 мл/мин и меньше период полувыведения кларитромицина может увеличиваться до 20 ч, а его активных метаболитов — до 40 ч, что требует уменьшения дозы препарата. Что касается рокситромицина, то при снижении клиренса креатинина до 10 мл/мин период его полувыведения может возрастать до 15 ч.
В этом случае следует уменьшить кратность введения антибиотика.Каких-либо ограничений для применения макролидов у лиц пожилого возраста не существует. Однако следует учитывать возможные изменения функции печени, а также повышенный риск нарушений слуха при использовании эритромицина.
При назначении спирамицина пациентам старше 73 лет период его полувыведения повышается в 2 раза, следовательно, необходимо снижать кратность введения до 1—2 раз в сутки. Использование клиндамицина в этой возрастной категории повышает риск развития псевдомембранозного колита, поэтому применять его необходимо с осторожностью.
Гликопептиды выводятся в неизмененном виде почками, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция доз. Более выражено нефротическое действие у ванкомицина, а риск его развития возрастает при сочетании этого антибиотика с другими нефротоксическими препаратами. При применении гликопептидов рекомендуется контролировать диурез, уровень креатинина в сыворотке крови.
Сульфаниламиды на 50% экскретируются почками в неизмененном виде. Замедление почечной экскреции ведет к накоплению в организме сульфаниламидов, их метаболитов, что в тяжелых случаях приводит к развитию тяжелого интерстициального нефрита и некроза почечных канальцев. Поэтому сульфаниламиды не следует использовать при почечной недостаточности. При назначении ко-тримоксазола больным с нарушением функции почек возрастает риск гиперкалиемии.
Препарат не следует применять, если клиренс креатинина составляет меньше 15 мл/мин. Сульфаниламиды у лиц пожилого возраста могут приводить к развитию тяжелых нежелательных реакций со стороны кожи, угнетать кроветворение, вызывать тромбоцитопеническую пурпуру (особенно при сочетании с тиазидными диуретиками), поэтому без наличия показаний их не назначают больным старше 65 лет.
С осторожностью применяют нитрофураны — в связи с возрастными изменениями в почках, что может потребовать снижения дозы. У лиц пожилого возраста на фоне приема нитрофуранов возрастает риск развития пневмонита и периферической полинейропатии. Нитроксолин также следует с осторожностью использовать у пожилых пациентов, поскольку возрастное снижение функциональной активности печени и почек может привести к кумуляции препарата и появлению токсических эффектов.
Заключение
1. Мишенями для действия антибиотиков являются микроорганизмы. Однако сами по себе антибактериальные препараты являются химическими соединениями, на всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию которых оказывают влияние многие факторы, зачастую никак не связанные с инфекционным заболеванием, для лечения которого эти лекарства и были назначены.
2. Разумное применение антибиотиков предполагает учет многих обстоятельств, среди которых не последнюю роль играют возраст пациента, особые физиологические ситуации (беременность, кормление грудью), сопутствующие заболевания (например, печени и почек).
отсюда: www.evrika.ru/article/463